En 1980 se daba su llegada al Montevideo Wanderers tras un intento fallido en Peñarol. En su primer año, Enzo Francescoli, consiguió un subcampeonato detrás de Nacional, quien consiguió la Copa Libertadores e Intercontinental. Por su estilo elegante, fue apodado “el príncipe”, que fue heredado de Aníbal Ciocca.
Luego de su gran desempeño fue comparado con muchos cracks uruguayos. En 1981 tuvo otra buena actuación, pero su equipo finalizó tercero. Para el año siguiente, logró su debut con la Selección de Uruguay y también consiguió la clasificación a la Copa Libertadores con su equipo. En 1983, River lo contrata por $310.000 con 22 años.
Su desempeño, en principio, fue irregular y en su primera temporada, el equipo terminó a dos posiciones del descenso.Para el próximo semestre, lograría demostrar gran parte de su potencial y terminaría como máximo goleador. En 1984 fue elegido como el mejor futbolista del año en Sudamérica y recibió una oferta del América de Cali, pero la rechazó.
En 1985 se convierte en el primer extranjero en ganar el premio al futbolista argentino del año. El mismo año obtendría su primer campeonato con River y siendo goleador con 25 tantos.Después del Mundial del 86, emigraría al Racing de París. A partir de allí comenzaría su recorrido por Europa en clubes como Olympique de Marsella, Cagliari y Torino.
Un 7 de septiembre de 1994, volvería a colocarse el manto sagrado. El encuentro del retorno se dio ante Nacional de Uruguay, partido que finalizó igualado 2 a 2. Enzo Francescoli abrió el marcador, y el bolso lo dio vuelta a través de un doblete de Osvaldo Canobbio. Por último, Gabriel Amato marcó el tanto que sentenciaría la paridad. El príncipe se retiró a principios de 1998 habiendo conseguido 6 títulos con el millonario.
